Enrico De Nicola nasce a Napoli il 9 novembre 1877. Giovane precoce, si laurea in giurisprudenza giovanissimo, nel 1896 a soli 19 anni. Si dedica poi alla professione forense diventando uno dei maggiori avvocati penalisti italiani, principe del Foro di Napoli.

Deputato al Parlamento a 30 anni nel 1909, eletto nel collegio di Afragola, ancora nel 1913, 1919, 1921 e 1924.
È eletto Presidente della Camera dei deputati il 26 giugno 1920, confermato nella legislatura successiva fino al 25 gennaio 1924.

Si è parlato di una sua complicità iniziale con il fascismo, dal momento che è Presidente della Camera quando Mussolini tiene il famoso discorso "del bivacco" del 16 novembre del 1922. De Nicola non reagisce, un po' per carattere e un po' perché il vecchio ceto liberale al quale appartiene, di fronte all'insorgenza del fascismo, non comprende subito il fenomeno e la sua pericolosità. Anzi inizialmente ritiene che l'ingresso del fascismo in Parlamento possa farlo rientrare nell'alveo della legalità" (Giolitti). Al momento della legge elettorale "Acerbo", nel '23, con premio di maggioranza e al momento del listone Mussolini, De Nicola chiede di non essere più eletto, ma lo è ugualmente. E quindi nel 1924 non presta il giuramento allora richiesto per essere ammesso alle funzioni e non partecipa all'attività parlamentare (ad eccezione del voto a favore dei Patti Lateranensi nel 1929). Si ritira dalla vita politica attiva e si dedica esclusivamente all'esercizio della professione forense.

Dopo la caduta del fascismo, torna ad occuparsi di politica ed è autore del compromesso con cui venne istituita la Luogotenenza.

È eletto Capo provvisorio dello Stato dall'Assemblea Costituente il 28 giugno 1946 (al primo scrutinio con una larga maggioranza, 396 voti su 501): presta giuramento il 1° luglio successivo. Ha sessantanove anni.
A norma della prima disposizione transitoria della Costituzione, dal 1° gennaio 1948 assume le attribuzioni e il titolo di Presidente della Repubblica.
Figura di altissimo prestigio e di sicura garanzia, benché di fede monarchica, anzi per questo in grado di rassicurare la cospicua componente monarchica della popolazione italiana, interpreta al meglio il ruolo di Capo della neonata Repubblica.

I due anni del suo mandato sono fondamentali per porre le regole e le strutture portanti della democrazia italiana, nella difficile fase di transizione fra il fascismo e la democrazia.
Suscettibile e molto formale scrupoloso fino al limite della patologia, intransigente verso se stesso, prudente quasi fino all'indecisione fu uomo, come lo ricorda Cesare Merzagora nella commemorazione in Parlamento il 6 ottobre 1959, più propenso a «consigliare, suggerire soluzioni e decisioni, anziché assumerle». Egli, un po' per necessità e un po' per carattere, dà origine a uno stile e a una interpretazione della funzione presidenziale in senso "notarile", discreta, non interventista, ma attenta alle questioni formali e di garanzia. Egli stesso nel messaggio in occasione della sua elezione a Capo provvisorio dello Stato, letto da Saragat all'Assemblea Costituente il 15 luglio 1946, fa leva sul senso di unità nazionale da ritrovare al termine della guerra civile facendo appello a "tutte le energie vive della nazione", chiamando tutti a raccolta, anche coloro che avevano sbagliato.

Il 27 dicembre 1947 firma la Costituzione, che entra in vigore il 1° gennaio 1948. Nello stesso giorno, la prima riunione straordinaria del Consiglio dei ministri delibera che il Palazzo del Quirinale diventi la sede ufficiale del Presidente della Repubblica.
Enrico De Nicola non si insedia nel Palazzo del Quirinale, ma mantiene la propria residenza a Palazzo Giustiniani. Egli volle con questa scelta sottolineare il carattere temporaneo della sua funzione.

Diviene Senatore a vita quale ex Presidente della Repubblica (ai sensi dell'art. 59 della Costituzione).
È eletto Presidente del Senato il 28 aprile 1951, e si dimette il 24 giugno 1952.
Nominato giudice della Corte costituzionale dal Presidente della Repubblica il 3 dicembre 1955 è eletto Presidente della stessa nella prima riunione del 23 gennaio 1956.

È l'unico ad aver ricoperto quattro delle cinque alte cariche dello Stato.

Muore a Torre del Greco il 1° ottobre 1959.