Nasce a Novara il 9 settembre 1918.
Si laurea in giurisprudenza nel 1942, diviene magistrato nello stesso anno. Dirigente e militante dell'Azione cattolica negli anni del fascismo, tra il 1943 e il 1945, durante il periodo della Resistenza, si adopera attivamente per aiutare gli antifascisti perseguitati.
Viene eletto deputato all'Assemblea Costituente il 2 giugno 1946 nelle liste della Democrazia Cristiana, per la circoscrizione di Torino-Novara-Vercelli. È eletto alla Camera dei deputati il 18 aprile del 1948 nella stessa circoscrizione, dove è riconfermato ininterrottamente fino alle elezioni politiche dell'aprile del 1992.
Cattolico rigoroso, in campo politico aderisce alla corrente di Scelba, Centrismo popolare, ed è contrario sia all'apertura ai socialisti sia, negii anni Settanta, al compromesso storico. Personalità di notevole coerenza e ferma fedeltà ai valori professati, non entra nel gioco delle correnti all'interno della DC, pur assumendo sempre più importanti responsabilità di governo.
È Ministro dei Trasporti e dell'Aviazione civile nel II Governo di centrosinistra guidato da Aldo Moro e Ministro della Pubblica Istruzione nel 1972 (II Governo Andreotti). Ministro dell'lnterno dal 1983 al 1987 (I Governo Craxi - VI Governo Fanfani).
È eletto Presidente della Camera dei deputati il 24 aprile 1992.

È eletto Presidente della Repubblica il 25 maggio dello stesso 1992 (al sedicesimo scrutinio, con 672 voti su 1002): presta giuramento il 28 maggio. Ha settantaquattro anni.

Nel corso del suo mandato presidenziale, "sette anni drammatici", come li definisce la Stampa, affronta una delle stagioni più difficile e controversa dell'Italia repubblicana, segnata da una duplice crisi: quella economica e quella di natura etico-politica e istituzionale, legata al crescente discredito e alla sostanziale delegittimazione della classe politica della cosiddetta prima Repubblica, sotto i colpi dello scandalo di Tangentopoli e dei conseguenti procedimenti della magistratura. Una crisi destinata a deteriorare sensibilmente il rapporto tra i cittadini e le istituzioni.
Scalfaro è eletto due giorni dopo la strage di Capaci e la morte del magistrato Giovanni Falcone. Il Parlamento, spinto ad un accordo, lo elegge proprio per le sue battaglie in difesa della Repubblica parlamentare, che già lo avevano portato a divenire Presidente della Camera dei deputati, e delle sue denunce contro la corruzione.

L'elezione alla suprema carica dello Stato di una figura come la sua, nota per il rigore morale è stata anche una risposta da parte della classe politica al dilagante discredito che l'aveva in quegli anni colpita. Scalfaro accentua il ruolo di garante degli equilibri istituzionali in un momento cruciale di crisi del sistema politico, nella difficile transizione tra la prima e la seconda repubblica, senza mettere a rischio i fondamenti dello Stato.

Presidente poco notaio, ha un ruolo preponderante sullo scenario politico, giustificato dalla necessità di difendere le istituzioni dal collasso del sistema dei partiti. Il suo attivismo suscita non poche critiche, ma egli si muove sempre con grande energia e indipendenza, non a caso il suo settennato è segnato da due scioglimenti anticipati delle Camere e dall'avvicendarsi di ben sei Presidenti del Consiglio, tutti di ispirazione politica diversa (Amato, Ciampi, Berlusconi, Dini, Prodi, D'Alema).

Anche sul piano internazionale è intensa la sua attività. Numerose sono le visite di Stato da lui compiute sia in Paesi ove mai in precedenza erano state effettuate sia in quelli ove è consistente la presenza italiana in termini di comunità e di relazioni economiche.

Non risiede nel Palazzo. Non nomina alcun Senatore a vita.

Scalfaro, in anticipo sulla scadenza del mandato, per favorire il giuramento e l'insediamento del suo successore, si dimette il 15 maggio 1999. Diviene Senatore a vita quale ex Presidente della Repubblica (ai sensi dell'art. 59 della Costituzione).

Muore a Roma il 29 gennaio 2012.