La carica di Vice Segretario generale è istituita per la prima volta come incarico personale conferito dal Presidente Segni con D.P. 5 nov. 1962, n. 9, al prefetto Giulio Russo, poi sostituito con D.P. 30 gen. 1964, n. 29, da Mario Costa: ha il compito di coadiuvare il Segretario generale nell'espletamento delle mansioni affidategli e di sostituirlo in caso di assenza o di impedimento.
Risulta anomala la procedura di incarico di Vice Segretario generale conferito, durante la Presidenza Saragat, a Enrico D'Arienzo il 1° gennaio 1965, con semplice lettera d'ufficio al Ministero della pubblica istruzione. Le sue funzioni vengono stabilite con D.S.G. 2 mar. 1965, n. 24, in base al quale D'Arienzo, cui non viene riconosciuta alcuna funzione vicaria, viene preposto al Servizio affari generali e delegato alla firma degli atti del Servizio amministrazione e patrimonio la cui risoluzione è riservata al Segretario generale: tale provvedimento viene, di fatto, a limitare i poteri di Matteo Mureddu, funzionario interno più anziano e di più alto grado, al quale - durante la Presidenza Segni - con D.S.G. 20 giu. 1962, n. 75, era stata affidata in qualità di direttore superiore la direzione dei servizi permanenti del Segretariato generale, ovvero della Segreteria presidenziale, degli Affari generali e dell'Amministrazione e patrimonio. L'incarico del Vice Segretario generale D'Arienzo termina, durante la Presidenza Leone, il 31 dicembre 1976.
La carica, nella formulazione adottata per il prefetto Russo, viene nuovamente istituita dal Presidente Ciampi con D.P. 21 mag. 1999, n. 1/N, che all'art. 1 bis recita: 'Il Presidente della Repubblica, sentito il Segretario generale, può conferire ad un proprio consigliere l'incarico di Vice Segretario generale con il compito di collaborare con il Segretario generale e sostituirlo in caso di assenza o impedimento'. L'incarico è affidato, con D.P. 21 mag. 1999, n. 1/A, alla prof.ssa Melina Decaro, contestualmente preposta anche all'Ufficio della Segreteria generale. Con D.P. 26 lug. 2005, n. 60/N, si stabilisce che nell'esercizio delle sue funzioni il Vice Segretario generale è assistito da apposita Segreteria, che opera in collegamento con il Servizio di gabinetto del Segretario generale.
La carica non è confermata dal D.P. 31 mag. 2006, 1/N, del Presidente Napolitano.